Behandlung

Einnistungsversagen und wiederholte
Spontanaborte- RIF/RSA

Kinderwunsch München
Einnistungsversagen

Von Einnistungsversagen oder „repeated implantation failures“ (RIF) spricht man, wenn mehrere Embryotransfers nicht zu einer klinischen Schwangerschaft geführt haben.

Wiederholte Spontanaborte („recurrent spontaneous abortions“ (RSA)) bzw. die zugrundeliegenden Mechanismen haben eine hohe Ähnlichkeit mit den Ursachen, die zu einem wiederholten Einnistungsversagen führen können. Insofern beziehen sich die folgenden Ausführungen im Wesentlichen auch auf sie.

 

Derzeitige Definition des Einnistungsversagens
Ursachen für RIF und RSA
Immunologie der Einnistung und frühen Schwangerschaft
Diagnostik immunologischer und infektiologischer Ursachen bei RIF/RSA
Allgemeine Therapieansätze
Immunologische und infektiologische Therapieansätze

 

Derzeitige Definition des Einnistungsversagens (RIF)

Unter Berücksichtigung des Alterungseffektes der Eizellen, der Qualität der übertragenen Embryonen und eventuellen Einflussfaktoren, die sich durch den Verlauf der hormonellen Stimulation und der gewählten Medikamente ergeben können, wird ein Einnistungsversagen derzeit folgendermaßen definiert: Ausbleiben einer klinischen Schwangerschaft nach dem Transfer von 4-6 Embryonen guter Qualität in mindestens drei verschiedenen Frisch- oder Kryozyklen bei Frauen unter 40 Jahren (Coughlan et al.).

Bis zu 70% der Embryonen nisten sich nicht oder nur vorübergehend (Frühaborte) ein. Dies gilt sowohl für die natürliche Zeugung als auch für künstliche Befruchtungen.
Die häufigste Ursache liegt in neu entstandenen genetischen Fehlern der Embryonen. Diese wiederum beruhen meistens darauf, dass die Eizellen bereits vor der Befruchtung Chromosomenfehlverteilungen aufweisen.

Der Grund hierfür ist folgender: eigentlich besitzt die Eizelle einen kompletten Chromosomensatz, also 2 x 23 Chromosomen (46,XX). Da die Samenzelle 23 Chromosomen mitbringt (23,X oder 23,Y), muss die Eizelle ihren Chromosomensatz auf die Hälfte reduzieren. Das erfolgt in den sog. Reifeteilungen (Meiose), die erst mit Einleitung des Eisprunges beginnen. Dann zieht der sog. Spindelapparat die Chromosomen auseinander, und als „Abfallprodukt“ werden dann die Polkörper ausgestoßen. Mit zunehmendem Alter der Eizellen (sie werden ja nicht neu gebildet und stammen aus dem 3. Embryonalmonat) altert auch der Spindelapparat und macht Verteilungsfehler. Bei einer 40-jährigen Frau sind im Schnitt 60% der Eizellen genetisch auffällig (aneuploid), bei einer 45-jährigen Frau ca. 90% (!).
Die Aneuploidierate der Samenzellen, die lebenslang neu gebildet werden, liegt demgegenüber bei 6-8 %.

Und ein weiterer Faktor ist zu berücksichtigen: die Verstoffwechselung von Sauerstoff und damit die Energiegewinnung der Zellen per se erfolgt in den Mitochondrien. Diese liegen im Zell-Leib (Zytoplasma) und besitzen eine eigene Erbsubstanz (DNS). Auch die Mitochondrien unterliegen einem Alterungsprozess, zudem scheint es so zu sein, dass in der DNS mit zunehmenden Alter auch Veränderungen auftreten (Mutationen); beides setzt die Funktionsfähigkeit der Mitochondrien zusehends herab, also die „Vitalität“ der (Ei-) zelle.

 

Ursachen für RIF und RSA


Genetische Ursachen

Neben den bereits dargestellten Chromosomenfehlverteilungen aufgrund des zunehmenden Alters der Frau, bestehen bei ca. 2 % der Bevölkerung Strukturveränderungen der Chromosomen, am häufigsten sog. balancierte Translokationen. Hierbei ist ein Arm eines Chromosoms abgebrochen und „klebt“ an einem anderen (ist also transloziert). Da hierbei kein Verlust von Genen auftritt, hat das für die/den Betroffene/n keine Bedeutung. In der Weitergabe auf einen Embryo entstehen freilich erhebliche Chromosomenfehlverteilungen, bei ca. 90 % der Embryonen. Die Folge: keine Schwangerschaften oder zahlreiche Aborte.

Wesentlich seltener sind Chromosomenfehlverteilungen, die erst in späteren Teilungsstadien des Embryos entstehen (sog. Mitosefehler); am bekanntesten ist die Konstellation 45,XO (ein Geschlechtschromosom ist „verloren“ gegangen: Turner-Konstellation/Syndrom).

 

Organische Ursachen

Solche sind:

  • Fehlbildungen der Gebärmutter (eigentlich ist der Uterus ein Fusionsorgan aus 2 Gebärmutteranlagen. Dementsprechend kann es viele, verschiedene „Zwischenformen“ geben, am bekanntesten und häufigsten sind Septen („Trennwände“) in der Gebärmutterhöhle (Cavum uteri))
  • Polypen der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium)
  • Myome (gutartige, bindegewebige Knotenbildungen), v.a. wenn sie sich im Cavum uteri befinden oder dort hineinragen
  • Verwachsungen im Cavum uteri (sog. Asherman-Syndrom)
  • chronische Entzündungen des Endometriums (Endometritis), nachweisbar
    durch erhöhte sog. Plasmazellen (CD138) und/oder Bakterien-DNS
  • Eileiterschäden mit Flüssigkeitsansammlungen (sog. Hydrosalpinx, oft bei/nach Chlamydieninfektionen)

 

Gerinnungsstörungen

  • angeborene Gerinnungsstörungen mit einer überschießenden Blutgerinnung (Thrombophilien): z.B. die Faktor V-Leiden-Mutation, die Prothrombin-Mutation (Faktor II), der Antithrombin III-Mangel u.a.
  • angeborene Gerinnungsstörungen mit „zu dünnem Blut“ (Hämophilien), z.B. bei Veränderungen des Faktor VIII
  • erworbene Gerinnungsstörungen, wie z.B. das Anti-Phospholipid-Syndrom (APS)

 

Funktionelle Ursachen

Hierbei geht es v.a. um die Folgen der hormonellen Stimulationsbehandlung mit einer asynchronen Entwicklung des Embryos einerseits und dem Endometrium andererseits.

Ein wichtiger Aspekt ist dabei das „Implantationsfenster“ („Window of Implantation“), also der Zeitpunkt/Zeitraum, zu dem das Endometrium aufnahmebereit ist („rezeptiv“) und zu dem ein Embryo mit dem Endometrium Kontakt aufnehmen sollte. Solche Implantationsfenster existieren bei verschiedenen Säugetierspezies tatsächlich (z.B. Rind) und sind z.T. sehr eng begrenzt. Beim Menschen besteht ein solches Implantationsfenster nicht, zudem ist der Mensch ohnehin das einzige Säugetier, bei dem Implantationen auch außerhalb des Uterus vorkommen können (z.B. Eileiterschwangerschaft, Bauchhöhlenschwangerschaft (sogar mit geborenen Kindern)) Dennoch gibt es auch beim Menschen eine gewisse (relativ lange) Zeitspanne, die günstig für eine embryonale Implantation ist und die sicher durch Hormonanwendungen beeinflusst werden kann.

 

Lebensstil

  • Deutliches Übergewicht mit einem BMI (Body Mass Index) > 30 kg/m2 und all seinen möglichen Folgen (Bluthochdruck, Diabetes, Fettstoffwechselstörungen)
  • Nikotinabusus (Missbrauch)
  • Chronischer Dis-Stress (negativer Stress), u.a. mit einer nachhaltigen Erhöhung des Cortisolspiegels

 

Immunologische Ursachen

Mit der Implantation eines Embryos und der Etablierung der Schwangerschaft kommt es zu einer engen zellulären Verzahnung zweier genetisch fremder Organismen, Embryo einerseits und werdende Mutter andererseits. Üblicherweise ist der Embryo mit seiner Mutter verwandt (50 % der Gene stammen von ihr), doch Schwangerschaften gelingen auch bei komplett fremden Embryonen (z.B. nach Eizell- oder Embryonenspende).

Vor diesem Hintergrund war es für Generationen von Ärzten und Pathologen ein Rätsel, wie das funktionieren kann, zumal die Verzahnung so eng ist, dass sogar gemeinsame Zellen von Embryo und Mutter in spe entstehen (Langhans-Zellen).

Unabhängig davon, welche Mechanismen hier eine Rolle spielen, eines ist klar: Implantation und Schwangerschaft sind eine immunologische Herausforderung allerersten Ranges.
Will man nun immunologisch bedingte Implantationsstörungen diagnostizieren und ggf. auch therapeutisch beeinflussen, so ist es wichtig, die zugrundeliegenden Mechanismen zu kennen, zumindest soweit sie bekannt sind.

 

Immunologie der Einnistung und frühen Schwangerschaft

Alle unsere kernhaltigen Körperzellen haben auf ihrer Oberfläche eine Art Erkennungscode. Das ist das HLA-System (abgeleitet von „Humane Leukozytenantigene“) mit seinen Hauptgruppen -A, -B, -C, --D-Varianten und jeweils 2 Untergruppen (eine von der Mutter, eine vom Vater). Unser Immunsystem kennt diesen Code, wodurch es nun zwischen „eigen“ und „fremd“ unterscheiden kann (sog. Missing-self-Hypothese). Letztlich ist das die Grundlage der Immunabwehr.

Der Embryo hat naturgemäß eine von der Mutter in spe abweichende HLA-Identifikation. Insofern wäre er ein Ziel ihrer Immunabwehr. Aber: er zeigt diese fremde Identität nicht. Der Embryo versteckt sich hinter dem Trophoblasten (der späteren Plazenta) und dieser Trophoblast zeigt auf der Oberfläche ganz andere HLA-Gruppen, nämlich die „nichtklassischen“ Gruppen -E, -F, -G und noch weitere. Diese Gruppen sind wenig variabel (es existieren allenfalls einige verwandte Varianten: Isoformen) und sind im Prinzip bei allen Schwangerschaften gleich. Und sie üben alle im Wesentlichen einen hemmenden Effekt auf die verschiedenen Zellen des mütterlichen Immunsystems aus, v. a die Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), aber auch die Lymphozyten und die Makrophagen.

Eine Blastozyste, die am Tag 5 bis 6 nach der Befruchtung die Eihülle (Zona pellucida) verlässt, besteht aus ca. 200-300 Zellen, das ist, biologisch betrachtet, so gut wie nichts.
Auf der anderen Seite befindet sich das Endometrium, in dem sich sehr viele, verschiedene Immunzellen befinden; eigentlich finden sich dort alle, die man kennt. Verwunderlich ist das nicht, denn auch das Endometrium ist an einer Körpereintrittspforte lokalisiert und nach 4-5 cm Muttermundskanal (Zervikalkanal) das erste „Organ“, auf das eventuell einwandernde Keime treffen; und bekanntlich sind alle Körpereintrittspforten mit effektiven Organen der Immunabwehr ausgestattet.

Das stellt die winzigkleine Blastozyste, die ja mit dem Schlüpfen („Hatching“) noch keinen wirklich effektiv funktionierenden Trophoblasten besitzt, vor Probleme. Die Lösung: viele der nichtklassischen HLA-Gruppen sitzen nicht auf der Zellmembran, sondern sind frei löslich (HLA-F: 2 lösliche Isoformen, HLA-G: 3 frei lösliche Isoformen). Mit anderen Worten: der frühe Embryo und damit auch die Blastozyste schaffen um sich herum eine „Wolke“, die immunsuppressiv wirkt, also die aggressiven, zellzerstörenden NK-Zellen (periphere NK-Zellen (pNK)) und auch T- und B-Lymphozyten hemmt und damit den späteren Implantationsort per „Fernwirkung“ vorbereitet.

Für so einen kleinen Embryo ist das schon eine enorme Leistung, für die es eine gewisse Zeit braucht. Sie ist sicherlich nicht durch einen vierzelligen Embryo am Tag 2 nach der Befruchtung oder einen achtzelligen Embryo am Tag 3 zu erbringen. Offenbar schafft es aber die Blastozyste. Das macht verständlich, warum sich der frühe Embryo mehrere Tage hinter der Zona pellucida „versteckt“ (sieht von außen ja wie eine Eizelle aus), bevor er Kontakt mit dem Endometrium und damit der Mutter in spe aufnimmt.

Säugetierembryonen zeigen ein schlechtes Entwicklungsverhalten, menschliche ganz besonders. Man denke nur an den enormen Aufwand, dessen es bedarf, sie außerhalb des Körpers auch nur einige Tagen zu kultivieren: gleichbleibende Temperatur, gleichbleibende Sauerstoffbegasung und Dampfsättigung, konstanter pH-Wert, konstante Osmolarität, spezielle Kulturmedien usw. Und dennoch schafft es nur ein kleinerer Teil sich bis zum Tag 5, also bis zur Blastozyste zu entwickeln.

Menschliche Embryonen bedürfen für ihre gedeihliche Entwicklung also einer maximalen Unterstützung in allen erdenklichen Belangen. Durch die enge Vernetzung mit dem Körper der werdenden Mutter wird es dem Embryo gestattet, sich an alle bestehenden Körpersysteme der werdenden Mutter „anzudocken“ und sie zu nützen. Das wäre beim Konzept des „Lebendgebärens“ (Ausbrüten von Eiern im Körper) oder gar der Ovoparie (dem Eierlegen) nicht möglich. Da also menschliche Embryonen keine „Selbstläufer“ sind, wird nun verständlich, warum gerade für sie das Konzept der Schwangerschaft, also der engen zellulären Verzahnung mit der Mutter, unabdingbar notwendig ist.

Für einen wachsenden Zellklon, und das ist der Embryo, sind sog. Wachstumsfaktoren („Growth Factors“) und Gewebshormone (Zytokine) essenziell. Und auch diese stammen am Anfang der Schwangerschaft von der Mutter in spe, genauer: von spezialisierten Zellen der Immunabwehr, nämlich den uterinen NK-Zellen (uNK), die im Wesentlichen nur im Uterus vorkommen. Der Erstbeschreiber, der Pathologe Hamperl, nannte sie „Körnchenzellen“, da diese ungewöhnlich großen Zellen voller Körnchen, also Granula sind („Large Granular Leucocytes“ (LGL)): und diese Granula enthalten nichts anderes als viele verschiedene Wachstumsfaktoren und Zytokine.

Tatsächlich versammeln sich diese uNK-Zellen in sehr hohen Konzentrationen am Tag 5-6 nach dem Eisprung im Endometrium, also genau zu dem Zeitpunkt, an dem eine Blastozyste mit der Einnistung (Invasion) beginnt. Die Frage, die sich nun stellt, ist: wie kommunizieren Embryo und uNK-Zellen miteinander?

Das funktioniert nach dem Schlüssel-Schloß-Prinzip“: auf der einen Zelle sitzt der Schlüssel (Ligand), also eine bestimmte Molekülstruktur (meist ein Protein), auf der Oberfläche der anderen Zelle das Schloss (Rezeptor). Möglich ist auch, dass lösliche Substanzen als Liganden fungieren und möglich ist auch, dass Rezeptoren im Zellkern sitzen (z.B. bei Östrogenen, Testosteron, Progesteron, Cortison („Steroidhormone“)). Die Aktivierung der Rezeptoren führt stets zu bestimmten Veränderungen der entsprechenden Zelle, z.B. des Stoffwechsels, der Hormonsynthese usw..

NK-Zellen besitzen eine ganze Rezeptorfamilie, die „Killer-immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren“ (KIR). Ihre Aktivierung führt zu sehr unterschiedlichen Reaktionen der NK-Zellen, z.T. werden diese in ihrer Aktivität gehemmt, z.T. setzen sie Wachstumsfaktoren und Zytokine frei usw. Daneben gibt es noch weitere Rezeptorfamilien, wie z.B. die NKG2-Familie oder die LIL-Rezeptorfamilie, die sich auf den Lymphozyten findet.

Der Ligand für die Rezeptoren, deren Aktivierung zu einer Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen führt ist HLA-C. Und tatsächlich ist es das allereinzige aus dem HLA-Komplex des Embryos/Fetus, das sich neben den „nichtklassischen“ HLA-E, -F, -G auf der Oberfläche des/der Trophoblasten/Plazenta findet und somit dafür sorgt, dass gerade am Anfang der Schwangerschaft genügend überlebensnotwendige Wachstumsimpulse zu Verfügung stehen.

Wichtige Vertreter der Wachstumsfaktoren/Zytokine sind der LIF, einige Interleukine (IL), der TGF-ß und Vertreter der Familie der „koloniestimulierenden“ Faktoren (CSF), wie z.B. der G-CSF oder der GM-CSF: Deren Wirkung ist nicht lokal begrenzt, weswegen die Schwangere in zunehmenden Maße, also mit dem voranschreitendem Wachstum des Embryos/Fetus von ihnen geradezu überschwemmt wird, was sich positiv auf deren Immunabwehr und viele Stoffwechsel- und Zellprozesse auswirkt.

Bleibt noch die Frage, woher die Immunzellen der werdenden Mutter wissen, wo diese so kleine, invadierende Blastozyste lokalisiert ist. Die Antwort: sie bedient sich eines „Tricks“. Vornehmlich unter dem Schutz von HLA-E präsentiert der Trophoblast immer wieder kleine Bruchteile des fremden HLA-Komplexes des Embryos und lockt die Immunzellen gewissermaßen an. Deren Versammlung um den Einnistungsort ist sogar mit bloßem Auge als weißlicher Streifen erkennbar. Das alles funktioniert freilich nur dann gut, wenn die HLA-Gruppen, die der Embryo vom werdenden Vater vererbt bekommen hat, auch wirklich fremd sind. Sind diese (zufälligerweise) mit denen der werdenden Mutter vielfach übereinstimmend, kann es mit diesem „Anlockungstrick“ problematisch werden.

Schwangerschaft bietet in den ersten Lebensmonaten Schutz vor äußeren Einwirkungen, zudem kann das werdende Leben überall mitgenommen werden, wodurch die Angreifbarkeit vermindert wird. Doch das ist alles auch beim „Lebendgebären“ ebenso der Fall.

Schwangerschaft ist mehr und muss auch mehr sein. Da der menschliche Embryo sehr entwicklungsschwach ist (wie die Embryonen vieler Säugetierspezies auch) ist er auf eine intensive Unterstützung der werdenden Mutter angewiesen. Diese Unterstützung umfasst u.a.

  • gleichbleibende Körpertemperatur
  • Sauerstoff- und Nährstoffversorgung
  • hormonelle Unterstützung
  • Bereitstellung von Wachstumsfaktoren/Wachstumsimpulsen

 

Um das zu gewährleisten, ist aber (anders als beim Lebendgebären) eine enge zelluläre Verzahnung erforderlich, anders ist ein „Zugriff“ des Embryos auf Körperfunktionen der werdenden Mutter nicht möglich, und – umgekehrt –, ohne eine enge Vernetzung kann diese wiederum keinen Einfluss auf eine gedeihliche Entwicklung des Embryos nehmen.

Da ein Embryo für die Mutter in spe ein Fremdorganismus ist, muss er in erster Linie die Immunabwehr ruhigstellen. Hierzu verwendet er bestimmte HLA-Gruppen (-E, -F, -G und weitere) um den Einnistungsort so vorzubereiten, dass eine Attacke des mütterlichen Immunsystems unterbleibt. Mit beginnender Einnistung versteckt er sich hinter dem Trophoblasten, der seinerseits weiter dafür sorgt, dass ein Angriff des Immunsystems verhindert wird.

Ist dieser erste Schritt erfolgt, lockt der Embryo unter dem Schutz von HLA-E mit seiner Fremdheit „nützliche“ Immunzellen(v.a. uNK-Zellen) an, aktiviert sie und lässt sich mit Wachstumsfaktoren/Zytokinen versorgen. Gleichzeitig wird das Schwangerschaftshormon HCG produziert, um die Hormonversorgung aus dem Eierstock der werdenden Mutter (Corpus luteum) sicher zu stellen.

Das alles macht klar, warum Schwangerschaft für viele Säugetierspezies mit ihren entwicklungsschwachen Embryonen essenziell ist. Bei der Ovoparie („Eierlegen“) muss der Embryo das meiste selbst bewerkstelligen („Selbstläufer“), und genau das können humane Embryonen überhaupt nicht – beim Schnabeltier oder dem Ameisenigel (Säugetiere) scheint es gerade noch zu klappen…

Mit zunehmender Ausreifung des Trophoblasten übernimmt dieser die Synthese aller wichtigen Substanzen, Hormone und Wachstumsfaktoren/Zytokine. Der Embryo wird zusehends unabhängig von der diesbezüglichen mütterlichen Unterstützung, er wird autark: das Schwangerschaftshormon HCG beginnt zu sinken, der Gelbkörper (Corpus luteum) „verblüht“ und die Bedeutung der NK-Zellen (v.a. uNK, aber auch pNK) nimmt ab. Diese Autarkie ist größtenteils schon zwischen der 8.-10. Schwangerschaftswoche erreicht.
Sie ist bei allen erdenklichen Therapiestrategien zu berücksichtigen.

Mit der Implantation, also dem Eindringen des Trophoblasten in das Endometrium (präzise: die Dezidua), werden embryonale Zellen in den mütterlichen Organismus ausgeschwemmt. Je weiter die Schwangerschaft voranschreitet und je größer der Trophoblast bzw. die Plazenta werden, umso mehr Zellen treten über.

Diese Zellen sind unterschiedlicher Herkunft: es können embryonale Stammzellen sein (ES), spezialisierte Zellen aus den sich ausbildenden embryonalen Organen oder Zellen des Trophoblasten. Bekannt ist auch, dass nicht immer ganze Zellen übergehen, es können auch Partikel, Vesikel (Exosomen) oder freie embryonale DNS sein.

Mit der Schwangerschaft beginnt die werdende Mutter also zunehmend aus 2 Zelllinien zu bestehen, ihrer eigenen und Zellen des Embryos. Ein Lebewesen, das aus mehr als einer Zelllinie besteht, nennt man Chimäre; und wenn eine Zelllinie nur in kleinen Konzentrationen vorkommt, dann spricht man von einer „Mikrochimäre“.

Das Phänomen des Mikrochimärismus (MC) hat verschiedene Konsequenzen (wenngleich bis heute noch nicht alles verstanden ist):

so ermöglicht der MC schon heutzutage genetische Untersuchungen des Embryos aus dem Blut der Mutter (nichtinvasive Pränataldiagnostik (NIPD)).
Embryonale Stammzellen (die ja perfekt durch die nichtklassischen HLA-Gruppen geschützt sind) siedeln sich in praktisch allen Organen der Mutter in spe an (v.a. im Zentralnervensystem und in den Eierstöcken) und verbleiben dort wahrscheinlich lebenslang; man spekuliert über eine Art „Jungbrunnen“ durch die Schwangerschaft.

Zellen aus den verschiedenen embryonalen Organen werden freilich als fremd erkannt und lösen vermutlich eine Immunreaktion gegen die fremden HLA-Gruppen (also die vom Vater stammenden) aus. Die sich dabei bildenden „antipaternalen Antikörper“ lassen sich bei sehr vielen Schwangerschaften in etwa ab der 14.-16. Schwangerschaftswoche nachweisen.

Über die Bedeutung dieser antipaternalen Antikörper wurde und wird viel spekuliert. Am ehesten ist es so wie dargestellt, nämlich dass sie fremde organspezifische Zellen des Embryos abfangen, also eine Art Schutz darstellen. Freilich bedeutet ihr Auftreten auch, dass sich ein immunologisches Gedächtnis mit „Memory cells“ ausgebildet hat. Und dieses ist in einer Folgeschwangerschaft wieder abrufbar, was natürlich die Erkennung eines sich einnistenden Embryos erleichtert. Das macht verständlich, warum es „umso leichter ist, schwanger zu werden, je häufiger man (frau) geboren hat“ (man denke nur an die immer schnellere Schwangerschaftsabfolge bei vielen Kindern – obwohl die Frau doch immer älter wird).

In der ersten Schwangerschaft existieren die antipaternalen Antikörper naturgemäß nicht. Deswegen zirkulieren im Blut der Schwangeren die fremden Zellen des Embryos eine gewisse Zeit ungehindert, was der weibliche Organismus freilich wahrnimmt. Die Folge: Übelkeit und ggf. Erbrechen. Diese Symptome sind umso ausgeprägter, je mehr fremde Zellen unterwegs sind; und das ist bei einem sehr aggressiven Implantationsverhalten der Fall (dafür Abortrisiko vermindert: „Speiberl sind Bleiberl“), bei Mehrlingsschwangerschaften oder gänzlich fremden Embryonen (z.B. Eizell- oder Embryonenspende). Und auch von männlichen Embryonen stammende Zellen werden häufiger als fremd registriert, der Grund: auf dem Y-Chromosom finden sich viele Merkmale, die dem weiblichen Organismus unbekannt sind.

Bleibt abschließend noch festzuhalten, dass die Bildung der antipaternalen Antikörpern ein klarer Beleg dafür ist, dass im 2. Trimenon (12.-24. Schwangerschaftswoche) die Lymphozyten die Steuerung der Schwangerschaft übernehmen und die NK-Zellen diesbezüglich nahezu bedeutungslos werden.

 

Diagnostik immunologischer und infektiologischer Ursachen bei RIF/RSA

Betrachtet man die dargestellten Mechanismen von embryonaler Implantation und Schwangerschaft, dann wird sofort klar, dass es die unterschiedlichsten Ursachen für ein wiederholtes Einnistungsversagen (RIF) oder wiederholte Spontanaborte (RSA) geben kann. Dementsprechend vielfältig sind die diagnostischen Möglichkeiten.

Analyse des intrauterinen Mikrobioms

Der menschliche Körper ist innerlich und äußerlich von Bakterien besiedelt, die unterschiedliche Effekte auf die allgemeine Gesundheit haben können. Schon lange ist bekannt, dass sich eine Fehlbesiedlung der Scheide auf die Fruchtbarkeit ungünstig auswirken kann. Dagegen wurde angenommen, dass die Gebärmutterhöhle nicht mit Bakterien besiedelt, also steril sei. Durch die neuerdings mögliche Analyse der Bakterien-DNS, einer sehr empfindlichen Methode, weiß man nun, dass dem nicht so ist. Diese Bakterienbesiedelung der Gebärmutterhöhle nennt man Mikrobiom.

Die Bestimmung des Mikrobioms kann durch eine einfache Abstrichuntersuchung aus der Gebärmutter vorgenommen werden. Die Ergebnisse sind während des Zyklus stabil und werden auch nicht durch hormonelle Schwankungen beeinflusst. Der Ablauf der Abstrichentnahme ähnelt einer Krebsvorsorgeuntersuchung, wird jedoch unter sterilen Bedingungen, also nach vorheriger Desinfektion des Gebärmutterhalses, durchgeführt – idealerweise, wenn der Muttermund ohnehin offen ist, also zur Menstruation oder um den Eisprung herum.
Die Untersuchung des Materials erfolgt vermittels NGS („Next Generation Sequencing“) und/oder PCR (Polymerasekettenreaktion). Die Keimkonzentration ist üblicherweise sehr gering, nimmt sie zu, dann kann eine (chronische) Entzündung („Endometritis“) ausgelöst werden.

Der Normalbefund ist eine nahezu ausschließliche Besiedelung des Cavum uteri mit Milchsäurebakterienstämmen (Laktobazillen). Sinkt die Konzentration der Laktobazillen ab, so verschlechtert sich z.B. die Schwangerschaftsrate bei künstlichen Befruchtungen (Moreno et al., 2016). Treten dann noch pathogene Erreger wie Anaerobier (z.B. Gardnerellen, Atopobium) oder Streptokokken auf, verschlechtert sich die Schwangerschaftsrate noch einmal bzw. ist bei natürlich gezeugten Schwangerschaften mit einer hohem Abort- und auch Frühgeburtsrisiko zu rechnen.

Kennt man erst einmal eine von der Norm abweichende Besiedelung des Cavum uteri, so ist eine gezielte Antibiose (ggf. auch Partnerantibiose) zusammen mit einer Substitution von Milchsäurebakterien möglich.

 

Endometriumbiopsie zur Bestimmung der Plasmazellen und uterinen Killerzellen (uNK)

Wie dargestellt, kann eine fehlerhafte Keimbesiedelung der Gebärmutterhöhle dazu führen, dass eine entzündliche Gegenreaktion ausgelöst wird, v.a. wenn es sich um höhere Keimmengen handelt. Diese chronische Endometritis (CE) wird anhand des Vorhandenseins von Plasmazellen (CD138) diagnostiziert.
Mit Hilfe einer kleinen Saug-Pipette, die vorsichtig unter Ultraschallkontrolle in die Gebärmutter eingeführt wird, kann eine Gewebeprobe aus dem Endometrium gewonnen werden. Damit dies ohne Narkose möglich ist, führen wir diese Maßnahme um den Eisprung herum durch, also wenn der Muttermund ohnehin geöffnet ist; zur Menstruation geht das nicht, da die Untersuchung auf eine Gewebeprobe angewiesen ist.

Anhand dieser Gewebeprobe kann man auch die Konzentration der NK-Zellen im Endometrium bestimmen. Es ist jedoch technisch sehr schwierig bis fast unmöglich (die Methode heißt Immunhistochemie) zwischen uNK-Zellen (sozusagen die „guten“) und pNK-Zellen (sozusagen die „schlechten“) zu unterscheiden. Wir bevorzugen deshalb eine sehr spezielle Blutuntersuchung, die im Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin (ZHL) in München-Martinsried entwickelt wurde und die eine solche Unterscheidung sogar aus dem Blut zulässt.

Ein zusätzlicher Vorteil einer Endometriumbiopsie ist die mögliche Verbesserung der Implantationsbedingungen in den Folgezyklen einer künstlichen Befruchtung. Es wird angenommen, dass das gezielte Anritzen der Gebärmutterschleimhaut, auch als “Scratching” bekannt, eine Aktivierung der endometrialen Stammzellen hervorruft.

Vermutlich spielen auch Viren und Pilze eine (negative) Rolle, wenn es um Implantation und Schwangerschaft geht. Die Untersuchung des „Viroms“ (Viren) bzw. des „Myzoms“ (Pilze) ist derzeit Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen.

 

Blutuntersuchungen

Viele Fragestellungen bei RIF- und/oder RSA-Patientinnen lassen sich durch Blutuntersuchungen abklären; einige sind bei beiden Partnern erforderlich.

Von Interesse können sein:

  • Karyotypisierung (Untersuchung auf Anzahl und Struktur der Chromosomen)
  • Serologischer Nachweis/Ausschluss von Chlamydieninfektionen, v.a. von chronisch rezidivierenden (Western Blot, u.a. auf chlamydiale „Heat Shock Proteins“ ( HSP))
  • Serologischer Nachweis/Ausschluss weiterer Infektionen (z.B. Mykoplasmen, Borrelien, Lues, Cytomegalie (CMV), EBV (Epstein-Barr-Virus), Toxoplasmose, Parvovirus (Ringelröteln))
  • Gerinnungsanalysen (Thrombophilie/Hämophilie-Screening), ev. mit Durchführung einer ANXA-5 Genanalyse (beider Partner)
  • Untersuchungen auf Autoantikörper (bei Autoimmunerkrankungen wie z.B. der Hashimoto-Thyreoiditis (Schilddrüsenentzündung) oder Rheuma) und/oder Antiphospholipid-Antikörper (Phospholipide sind Bestandteile der Zellmembran) bei Verdacht auf ein „Anti-Phospholipid-Syndrom“
  • HLA-Typisierung („Gewebegruppen“) beider Partner, ggf. zusammen mit der Bestimmung der KI-Rezeptoren bei der Frau. Bei Zustand nach „Spätaborten“ und/oder Geburten ev. in Kombination mit der Bestimmung der antipaternalen Antikörper.
  • NKTT (Toxizitätstest der (peripheren) NK-Zellen (CD56dim)): pNK-Zellen sind (anders als die uNK-Zellen (CD56bright)) „zytotoxisch“ (also „giftig“ für andere Zellen) und können diese zerstören.
  • Immunstatus mit Differenzierung der einzelnen Lymphozyten-Untergruppen, wobei von Bedeutung sind u.a.: Quotient der T-Helfer-/T-Suppressor-Zellen (T4/T8), um eine entzündliche Aktivierung zu erfassen, Höhe der regulatorischen T-Zellen (Treg) („je höher, desto besser“) und die Differenzierung der NK-Zellen (uNK versus pNK und andere (siehe auch oben))
  • Zytokinbestimmungen nach dem TH1/TH2-Modell: Die sog. TH-1-Antwort ist die durch Immunzellen (v.a. T-Lymphozyten) vermittelte „entzündliche“ Immunantwort, die TH-2-Antwort die durch B-Lymphozyten vermittelte „Antikörperantwort“. Dominiert die TH-1-Antwort (ungünstig für eine Implantation/Schwangerschaft) werden bevorzugt entzündlich (aggressive) Zytokine wie der TNF-a oder y-Interferon freigesetzt.

 

Allgemeine Therapieansätze

Nach sorgfältiger Analyse der reproduktionsmedizinischen Vorgeschichte, der ev. bisher durchgeführten Therapieversuche und anhand der Ergebnisse der von uns veranlassten Diagnostik (die oft über die übliche Standarddiagnostik hinausgeht) erarbeiten wir stets ein individuelles Behandlungskonzept.

Anatomische oder endokrinologische Ursachen sollten als erstes korrigiert werden. Dazu kann z.B. die operative Entfernung von Endometriumpolypen oder Myomen (v.a. wenn im Cavum oder das Cavum verformend (submukös)) gehören, ebenso wie die Sanierung einer (entzündlichen) Endometriose.
Endokrinologische Faktoren sind zu optimieren. Hierzu gehören z.B. die Einstellung einer möglichen Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion; oft bei einer Hashimoto-Thyreoiditis) oder die Behandlung von Stoffwechselproblemen, z.B. beim PCO-Syndrom (Insulinresistenz; Hyperinsulinämie).
Das Einstellen eines möglichen Nikotinkonsums beider Partner sollte selbstverständlich sein, ebenso (zumindest) der ernsthafte Versuch einer Gewichtsreduktion mit dem Ziel einen BMI von unter 30 kg/m2 zu erreichen.

Werden bei der Karyotypisierung Strukturanomalien der Chromosomen aufgedeckt, liegt der zielführende Therapieansatz im Bereich der Präimplantationsdiagnostik (PID), wofür wir mit dem MGZ (Medizinisch-Genetisches-Zentrum) bzw. dem ZHL (Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin) seit Jahren vom Bayerischen Staatsministerium für Gesundheit und Pflege lizensiert sind.

 

Immunologische und infektiologische Therapieansätze

Unser Zentrum blickt auf jahrzehntelange klinische Erfahrungen in der Behandlung von Patientinnen mit wiederholtem Implantationsversagen und/oder wiederholten Spontanaborten zurück. Die im nachfolgenden dargestellten Therapiestrategien haben sich in der Praxis als eine wertvolle therapeutische Ergänzung erwiesen („experienced based medicine“ – d.h. aufgrund vielfältiger, guter Erfahrungen), auch wenn es bislang keine oder nur wenige prospektiv randomisierte Studien (RCT) gibt („evidence based medicine“). Solche Studien, die grundsätzlich sehr wünschenswert sind, lassen sich leider nur schwer bis gar nicht durchführen, da sich Patientinnen mit wiederholten Fehlversuchen und/oder wiederholten Spontanaborten kaum für Studien rekrutieren lassen, bei denen sie nicht wissen, ob sie das entsprechende Medikament erhalten oder nur ein Placebo („doppelblind“).

 

Im Folgenden erläutern wir die wichtigsten Therapiemodalitäten, die sich bei uns bewährt haben:


Antibiotische Behandlung bei chronischer Endometritis
TRP/PRP-Instillation in die Gebärmutter- (Thrombozytenreiches Plasma/“platelet enriched plasma“)
Applikation von hG-CSF (Granocyte)
Infusion von immunaktiven Fettemulsionen (z.B. Intralipid)
intravenöse Infusion von Immunglobulinen (IVIG)
Partnerlymphozyten-Immunisierung

 

Antibiotische Behandlung bei chronischer Endometritis 

Je nach Ergebnis der Mikrobiomuntersuchung bzw. der Untersuchung auf Plasmazellen erfolgt eine sequenzielle Therapie mit unterschiedlichen Antibiotika unter begleitender Anwendung von Probiotika (meist Milchsäurebakterien; siehe auch oben). Über eine Partnertherapie und eventuell notwendige Kontrolluntersuchungen zur Dokumentation des Therapieerfolgs wird unter individuellen Gesichtspunkten entschieden.

 

TRP/PRP-Instillation in die Gebärmutter- (Thrombozytenreiches Plasma/“platelet enriched plasma“)

Mittlerweile gibt es mehrere Publikationen, die belegen, dass eine Installation von TRP/PRP in der Lage ist, die Implantations- und Schwangerschaftsrate bei einem nachfolgenden Embryotransfer zu erhöhen.
TRP/PRP enthält Stammzellen aus dem Knochenmark und ist sehr stark mit verschiedenen Wachstumsfaktoren angereichert. Hierdurch wird das embryonale Wachstum bzw. das Wachstum des Trophoblasten nachhaltig unterstützt.

Das Plasma wird mit Hilfe einer gewöhnlichen Blutabnahme gewonnen. Durch Zentrifugation in speziellen Röhrchen trennt man das thrombozytenreiche Plasma vom übrigen Blut ab. Dieser Vorgang dauert ca. 20 Minuten. Anschließend wird das Plasma mit einem dünnen Katheter etwa 24-48h vor dem Embryotransfer in die Gebärmutterhöhle eingebracht.

 

Applikation von hG-CSF (z.B. GranocyteTM)

Es ist mittlerweile bekannt, dass der hG-CSF (humaner Granulozytenkolonie-stimuliernder Faktor) aus der Familie der koloniestimulierenden Faktoren (CSF) auch ein wesentlicher embryonaler Wachstumsfaktor ist. Er wird von verschiedenen Zellen des Endometriums und insbesondere den uNK-Zellen produziert und fördert das embryonale Zellteilungsverhalten und damit die embryonale Einnistung. Zudem wirkt er positiv stimulierend auf die Stammzellen des Endometriums, die wiederum vermittels ihrer Wachstumsfaktoren und Zytokine ebenfalls positiven Einfluss auf die Zellteilungsaktivität des Embryos nehmen.

Wird die Anwesenheit eines Embryos nur unzulänglich registriert (z.B. bei hohen HLA-Übereinstimmungen beider Partner) und/oder fehlen KI-Rezeptoren, die die uNK-Zellen aktivieren und/oder ist das paternale HLA-C identisch oder zu schwach, dann ist die Kommunikation zwischen Embryo und maternalem Immunsystem unzureichend, und die Unterstützung durch Wachstumsfaktoren wie z.B. dem G-CSF ebenfalls.

Der hG-CSF ist nicht der einzige Wachstumsfaktor, von dem man weiß, dass er hier eine Rolle spielt, aber er ist der einzige, der in Form eines verschreibungsfähigen Medikamentes verfügbar ist.

Ein Verwandter aus der Familie der CSF ist der hGM-CSF (humaner Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor). Auch er nimmt positiven Einfluss auf das Wachstum von Embryonen, insbesondere vor der Einnistung (Präimplantationsembryonen). Er ist allerdings nicht als Medikament verfügbar; es gibt aber ein zugelassenes, spezielles Kulturmedium, das ihn in einer Konzentration von 2 ng/ml enthält (Embryogen/BlastgenTM).

 

Infusion von immunaktiven Fettemulsionen (z.B. LipovenösTM, IntralipidTM)

Es gibt Situationen, in denen sich die NK-Zellen (pNK) aggressiv verhalten, also andere Zellen zerstören. Das ist oft bei chronischen Virusinfektionen der Fall oder bei Infektionen mit Bakterien, die in die Zellen eindringen, sich also wie Viren verhalten (z.B. Chlamydien, Mykoplasmen, Ureaplasmen).

Im NKTT kann man die Aktivität, also auch die Aggressivität („Toxizität“) der pNK-Zellen austesten. Überschreitet diese Toxizität bzw. Aggressivität ein gewisses Maß, ist mit Problemen bei der Einnistung bzw. im weiteren Schwangerschaftsverlauf zu rechnen (erhöhtes Abortrisiko).

NK-Zellen besitzen mindestens 4 Rezeptoren für Lipoproteine. Werden diese aktiviert, so sinkt die Aktivität der pNK-Zellen in aller Regel ab. Die physiologische Bedeutung dieses Mechanismus ist bislang unbekannt.
Der hemmende Einfluss von Fettemulsionen auf die Aggressivität der pNK-Zellen ist mittlerweile durch Studien relativ gut belegt, was auch unseren vielfachen Erfahrungen entspricht. Deshalb betrachten wir Fettemulsionen als indiziert, wenn eine erhöhte Toxizität der NK-Zellen nachgewiesen wurde und gleichzeitig Hinweise auf Implantationsstörungen oder Abortbestrebungen vorliegen.

 

Intravenöse Infusion von Immunglobulinen (IVIG)

Immunglobuline sind Antikörperkonzentrate humaner Herkunft, zusätzlich enthalten sie noch die verschiedensten menschlichen Proteine. Sie sind in der Medizin seit vielen Jahrzehnten als Therapeutikum bei vielen Indikationen im Einsatz, wie z.B. bei Infektionen, Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Multipler Sklerose (MS)) oder bei Erkrankungen mit einer Immunschwäche.

Immunglobuline sind ebenfalls in der Lage, die Toxizität von pNK-Zellen zu senken. Unserer Erfahrung nach wirken sie nachhaltiger, zuverlässiger und länger als Fettemulsionen, sind aber als Einzelinfusion auch deutlich teurer.

Da Immunglobuline viele weitere Antikörper und Proteine enthalten (z.B. auch HLA-F und -G) üben sie zweifellos zusätzliche Effekte aus, von denen auszugehen ist, dass sie dem Schutz und auch dem Gedeihen einer Schwangerschaft zu Gute kommen, möglicherweise auch der Implantation.

 

Partnerlymphozyten-Immunisierung („Aktive Immunisierung“ (AI)

Bei dieser Methode werden vom männlichen Partner Zellen, d.h. Lymphozyten (sie kann man am einfachsten gewinnen) auf die Frau übertragen, und zwar in Form von mehreren Quaddeln in die Haut („intracutan“) des Unterarms. Da es sich um adulte, also „erwachsene“ Zellen mit allen typischen (fremden) HLA-Merkmalen handelt, kommt es zu einer Immunantwort auf Seiten der Frau. Die Folge: Antikörper gegen die fremden HLA-Gruppen. Und diese Antikörper entsprechen denen, die sich auch im Laufe der Schwangerschaft gegen die Fremdheit des Embryos/Fetus bilden, die ja nur vom männlichen Partner und nicht von der Frau stammen kann (siehe oben).

Die Bedeutung und der therapeutische Wert dieser Methode werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Allerdings sind in den letzten Jahren 2 große Meta-Analysen (zusammenfassende Bewertungen von vielen Einzelstudien) erschienen, die die Effektivität dieser Methode belegen; allerdings nur für RIF-, nicht für RSA-Patientinnen.

Dennoch ist der genaue Wirkmechanismus dieser Methode bis heute nicht ganz klar. Naheliegend ist, dass damit - ohne vorangehende Schwangerschaft und Geburt - ein immunologisches Gedächtnis induziert wird, also die Frau in einen Zustand versetzt wird, als ob sie schon einmal geboren hätte (siehe oben). Doch es werden auch andere oder zusätzliche Mechanismen diskutiert, wie z.B. die Verringerung der NK-Zellen im peripheren Blut, eine Verschiebung der Th1/Th2-Balance zugunsten der TH2-Antwort sowie die Induktion blockierender (d.h. schützender) Antikörper.

Die Aktive Immunisierung wird von spezialisierten Zentren (z.B. in der Pfalz, Kiel, Göttingen) durchgeführt. Sie sollte zeitnah zu einem erneuten Embryotransfer erfolgen, da ihr Effekt, so unsere Untersuchungen und Erfahrungen, über die Monate hinweg nachlässt.

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